Digene Hypertonie

Die arterielle Hypertonie ist nach wie vor die häufigste Ursache für kardiovaskulär bedingte Erkrankungen in den industrialisierten Nationen. Nur in etwa 5-10 % der Fälle ist es derzeit möglich, die Ursache für den Bluthochdruck festzustellen. In den weitaus meisten Fällen lautet die Ausschlußdiagnose primäre oder essentielle Hypertonie, deren Ursachen aufgrund des multifaktoriell bedingten und heterogenen Krankheitsbildes verborgen bleiben. Genetische Komponenten und externe Faktoren wirken auf vielschichtige Weise zusammen und führen in ihrer Gesamtheit zu dem pathogenen Phänotyp des Hypertonikers. Die essentielle Hypertonie wird polygenetisch verursacht und gehört somit zu den quantitativen Erkrankungen, das bedeutet, dass mehrere genetische Veränderungen für den Bluthochdruck verantwortlich sind. Die einzelnen Effekte der beteiligten Gene sind jedoch mehr oder weniger gering, vielmehr ist eine Interaktion von multiplen Genen für die Krankheitsbildung notwendig. Zudem können die einzelnen genetischen Veränderungen eine additive Wirkung ausüben, sich also auch gegenseitig verstärken und somit einen variablen Phänotyp hervorrufen. Das in dieser Arbeit untersuchte Mausmodell ist eine durch Kreuzung von Mäusen, bei denen durch genetische Manipulation eine Überaktivierung (gain of function) des ENaC induziert wurde (L/L), und Mäusen mit genetischer Inaktivierung des Ca2+-abhängigen K+- Kanals (BKβ1 d/d) entstandene doppelheterozygote Mutante. Es beruht damit auf zwei genetischen Defekten, die jeder für sich in homozygoter Ausprägung ein Modell für eine arterielle Hypertonie darstellen und phänotypisch einen Hyperaldosteronismus bzw. Pseudohyperaldosteronismus aufweisen, der jeweils durch unterschiedliche Mechanismen induziert wird. Sowohl das RAAS, als auch die renale Salz- und Wasserhomöostase werden durch die genetischen Veränderungen beeinusst. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Phänotypisierung der heterozygoten Doppelmutante (+/L +/d) hinsichtlich der Blutdruck- und Volumenregulation vorzunehmen und die möglichen pathophysiologischen Konsequenzen einer Kombination beider Defekte zu untersuchen. Da die einzelnen genetischen Veränderungen bei heterozygotem Auftreten im Tiermodell unter physiologischen Haltungsbedingungen keinen Bluthochdruck verursachen, sollte geklärt werden, ob bei gleichzeitigem Auftreten der Mutationen im heterozygoten Genotyp durch Interaktionen im Phänotyp eine Hypertonie verursacht wird (Gen-Dosis Effekt) und die Blutdruckregulation Unterschiede aufweist. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit lag in der Untersuchung des Einflusses einer unterschiedlichen Salzbelastung auf den Phänotyp der doppelheterozygoten Mausmutante (+/L +/d).