Entwicklung neuer Antiinfektiva durch die gezielte Inhibition von IspE aus der Mevalonat-unabhängigen Terpenbiosynthese

Die Entwicklung von Antibiotika ist eine große Errungenschaft der Medizin, da hierdurch viele Erkrankungen behandelt und geheilt werden können. Resistenzentwicklungen von Erregern gegenüber etablierten Medikamenten sind jedoch ubiquitär, wodurch die Suche nach neuen Wirkstoffen unabdingbar ist. Viele Antibiotika entfalten ihre Wirkung durch die Hemmung von Enzymen aus Biosynthesewegen. Die Enzyme der Mevalonat-unabhängige Terpenbiosynthese stellen für die Suche nach neuen Wirkstoffen ein geeignetes Target dar, da die beiden Terpenvorstufen Isopentenylpyrophosphat (IPP) und Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP) über zwei verschiedene Stoffwechselwege synthetisiert werden. Während der Mensch den Mevalonat-abhängigen Biosyntheseweg verwendet, nutzt der Malariaerreger (Plasmodium spp.) sowie eine Vielzahl bakterieller Pathogene, wie z. B. Campylobacter jejuni oder Escherichia coli, den Mevalonat-unabhängigen Biosyntheseweg. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war die rekombinante Expression und biochemische Charakterisierung des 4. Enzym der Mevalonat-unabhängigen Terpenbiosynthese, der 4-Diphosphocytidyl-2C-methyl-D-erythritol-Kinase (IspE), aus Plasmodium falciparum, sowie die Suche nach Leitstrukturen, die eine inhibierende Wirkung gegen das IspE aus P. falciparum aufweisen. Dafür wurde eine Substanzbibliothek mit ca. 100.000 Substanzen im Hochdurchsatzverfahren auf ihre Wirkungen gegenüber dem Ziel-Enzym untersucht.