Mechanismen der axonalen Degeneration im Verlauf einer chronischen Entzündung des zentralen Nervensystems

Bei der Multiplen Sklerose, einer entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems, bilden axonale und neuronale Degeneration die Hauptursache für irreversible motorische und kognitive Funktionseinschränkungen. Allerdings ist die molekulare Grundlage hierfür größtenteils unbekannt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, den CAN-Ionenkanal TRPM4 erstmals funktional in Neuronen des ZNS nachzuweisen und zu zeigen, dass TRPM4 in den Prozess des neuro-axonalen Untergangs während einer chronischen Entzündung maßgeblich involviert ist. Eine Expression von TRPM4 wurde in neuronalen Somata gefunden, aber zusätzlich auch in Axonen, die sich im direkten Umfeld einer entzündlichen ZNS-Läsion befanden. Eine TRPM4-Defizienz oder eine pharmakologische Blockade des Ionenkanals resultierte in einer reduzierten neuro-axonalen Degeneration sowie in einem verbesserten EAE-Krankheitsverlauf ohne die Immunzell-Funktionen zu verändern. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Trpm4–/– Neurone gegenüber entzündlichen Effektor-Mechanismen wie exzitotoxischem Stress und Energieverlust in-vitro geschützt sind. Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten zudem nach Glutamat-Stimulation einen TRPM4-abhangigen Ionen-Einstrom mit anschließender Zellschwellung in Neuronen. Somit konnte in der vorliegenden Arbeit ein neuer Mechanismus aufgezeigt werden, der beschreibt, wie eine chronische Entzündung im ZNS zur neuro-axonalen Degeneration führen kann. Dies konnte eine Grundlage für zukünftige neuroprotektive Therapieansatze sowie für basale Untersuchungen der neuronalen Erregbarkeit darstellen. Zusätzlich konnte in dieser Arbeit erstmalig in- situ gezeigt werden, dass eine chronische Entzündung des ZNS eine gesteigerte ROS-Konzentration in Neuronen bedingt. Die Unterdrückung dieser erhöhten neuronalen ROS-Produktion durch eine orale Applikation des Olivenölbestanteils Hydroxytyrosol war in der Lage, den EAE-Krankheitsverlauf zu mildern sowie die neuro-axonale Degeneration zu verringern ohne die Immunantwort zu verändern. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Hydroxytyrosol spezifisch ROS-vermittelten Schaden in Neuronen in- vitro unterbinden kann. Hydroxytyrosol bietet sich daher als sichere und gut verträgliche Therapieoption zur Bekämpfung neurodegenerativer Prozesse an.